Health is crucial to keep the world wheels spinning. It is outlined by the United Nations 2030 Agenda for sustainable development and validated by the current global disturbing and disrupting pandemic crisis. Cancer is one of the leading causes of death worldwide and still a major problem for society and a major challenge for scientific community. 20 years ago, with the discovery of imatinib (Gleevec®), targeted therapy come up to change the state of the art of cancer therapeutics, and the beginning of a new era in drug discovery. A new generation of small molecule inhibitors were synthesized targeting specific proteins involved in tumorigenesis, triggering an increase quality in the therapy of several cancer types, like lung, colorectal and breast cancers, lymphoma, and leukemia. Drugs for some specific targets are hard to develop due to therapeutic target’s structure and physiological role. Considering the properties exhibited by imatinib and sunitinib, with this multi-disciplinary proposal, we conceive a new strategy to design and synthesized new libraries of oxindole-type small molecules with tyrosine kinase (TK) inhibitor activity, focusing on BCR-ABL and VEGFR TK proteins.Despite the development of therapeutics, TK inhibitors (TKIs) represents a therapeutical breakthrough and a hot topic in drug discovery, but several difficulties remain in their discovery, like the financial burden. The challenges in modern medicinal/synthetic chemistry go beyond the creation of new molecules. Nowadays, the environmental concerns displayed by society and regulatory authorities automatically promote the creation of sustainable and eco-friendly methods in lab and industry scales. Therefore, the central synthetic strategy of this application will be the use of new (and not so new) multicomponent reactions (MCRs), in one-pot or sequential tactic, and procedures with high economic and low environmental footprints, focused on the use of greener methodologies to access the desired oxindole-type derivatives. The aim is to take benefit of the massive advantages of MCRs on developing elegant and sustainable atom economical synthetic routes, decreasing the production of by-products and the use of other expensive consumables, like solvents. The overall strategy of this proposal is to extend the chemical space around the oxindole core, introducing previously selected key units to obtain libraries of new hybrid molecules that will be evaluated in in vitro assays regarding cancer cell lines. Assessment of appropriate physicochemical and pharmacokinetic properties and in silico studies regarding small-molecule TK target will be conducted. Since this is an exploratory application (individual submission) all the tasks involved in the preparation of the TK inhibitors will be performed by the PI (Carolina Marques, University of Évora), who has great know-how in the field, supported by the Co-PI (António Teixeira, University of Évora) with noteworthy knowledge in heterocyclic chemistry and medicinal chemistry. A master student will be involved in the team, having a 6-month scholarship to develop the work concerning the synthesis of these interesting scaffolds within the scope of his/her master’s thesis. External collaborators will provide, in a regularly basis, crucial information regarding in silico and in vitro studies. The overall data from all the tasks involved will assess the potential of the devised strategy regarding the activity on BCR-ABL and VEGFR TK proteins, leading to good tumor cell anti-proliferation inhibitors, encouraging a future hit to lead development. Other TK targeted proteins involved in cancer therapy could be evaluated. Oxindole-type scaffolds are well known for its extensive biological profile, and other properties like cholinesterase inhibition (in which the PI have know-how), antibacterial or antiviral activities should be considered in the future as part of a back-up plan concerning the faith of these new scaffolds. It is expected that the results of these investigations could be an important step in drug discovery of TKIs and, in a prosperous future, patients who might benefit from protein TK-antagonist drug development process. De acordo com a Agenda 2030 das Nações Unidas para um desenvolvimento sustentável e tendo em conta a realidade caótica que se tem vivido atualmente no mundo inteiro, é confiante declarar, sem sombra de dúvida, que a Saúde é um ponto central do nosso quotidiano. O cancro é uma das principais causas de morte a nível mundial e ainda um problema inquietante para a sociedade e um desafio para a comunidade científica. Há cerca de 20 anos atrás, com a descoberta do imatinib (Gleevec®), a chamada terapia-alvo apareceu para modificar as terapêuticas existentes para tratamento do cancro, e deu-se início a uma nova era na descoberta de fármacos. Uma nova geração de pequenas moléculas foi sintetizada com o intuito de inibir determinadas proteínas envolvidas na produção de células tumorais, despoletando tratamentos menos violentos em vários tipos de cancro como cancro de pulmão, colon rectal e de mama, linfomas e leucemias. Fármacos pensados para alvos específicos são muito difíceis de obter devido à estrutura terapêutica do alvo em si e ao seu comportamento dentro da célula. Tendo em conta as peculiaridades exibidas pelo imatinib e o sunitinib, pretende-se, com este projeto multidisciplinar, apresentar uma nova estratégia de síntese de novas bibliotecas de pequenas moléculas do tipo oxindole que possuam atividade inibitória para as proteínas tirosina-quinase (TQ), nomeadamente nas BCR-ABL e VEGFR. Apesar do crescente desenvolvimento e do aparecimento inerente de certas dificuldades, como encargos financeiros, os inibidores de TQ (ITQ) representam ainda hoje um avanço terapêutico e uma área muito desafiante na descoberta de novos fármacos. Hoje em dia os desafios na química medicinal/sintética vão muito além da criação de novas moléculas. As preocupações ambientais geradas pela sociedade e pelas entidades reguladoras forçam à criação de métodos de síntese sustentáveis e amigos do ambiente, tanto no meio académico como na indústria. Como tal, a estratégia planeada para o desenvolvimento deste projeto será a utilização de novas (e não só) reações multicomponente (RMC), de um modo one-pot ou sequencial, e procedimentos mais verdes, económicos e de baixo impacto ambiental para a obtenção dos compostos do tipo oxindole pretendidos. O objetivo é beneficiar da enorme vantagem das RMC para desenvolver novas vias de síntese sustentáveis e económicas, diminuindo a produção de produtos secundários e a utilização de outros consumíveis dispendiosos e tóxicos como solventes. A estratégia geral deste projeto é a diversificação do espaço químico em redor do núcleo oxindole, pela introdução de unidades chave previamente pensadas para obter famílias de moléculas híbridas que serão depois testadas em ensaios in vitro em linhas celulares de cancro. Serão realizados estudos teóricos in silico com o intuito de avaliar as propriedades físico-químicas e farmacocinéticas das pequenas moléculas ITQ. Como esta candidatura é exploratória (do foro individual) todas as tarefas envolvidas na preparação dos ITQ serão realizadas pelo IR (Carolina Marques, Universidade de Évora), que possui um grande conhecimento na área, e pelo Co-IR (António Teixeira, Universidade de Évora) com conhecimento notável na síntese de compostos do tipo heterocíclicos e em química medicinal. Um estudante de mestrado será envolvido na equipa, tendo à sua disposição uma bolsa de investigação de 6 meses para desenvolver trabalho de síntese no âmbito deste projeto e da sua tese de mestrado. Colaborações com grupos externos irão proporcionar informação e dados cruciais sobre os estudos in vitro e in silico. A compilação de todos os resultados obtidos nas várias tarefas irá mostrar o potencial destas novas moléculas nas proteínas TQ BCR-ABL e VEGFR, levando à criação de bons inibidores de células tumorais e encorajando o desenvolvimento de novas famílias. Como plano alternativo serão estudadas outras proteínas TQ envolvidas na terapia-alvo em cancro e, como os derivados de oxindole são bastante conhecidos pelas suas extensas aplicações biológicas, poderão ser testadas outras propriedades destas novas moléculas, como inibição de colinesterases (na qual o IP tem experiência), atividades antibacterianas ou antivirais, etc. Espera-se que os resultados desta investigação sejam um passo importante na descoberta de novos ITQ e que, num futuro próspero, os pacientes possas beneficiar deste processo de desenvolvimento de um fármaco inibidor de uma proteína TQ.