La consommation d'alcool est un phénomène répandu dans le monde entier. Cependant, la façon dont la consommation d'alcool à des fins récréatives évolue en trouble de la consommation d'alcool (AUD) reste mal comprise. Le gène Smpd3 et sa protéine codée sphingomyélinase neutre (NSM) sont associés à la consommation d'alcool chez l'homme et aux comportements liés à l'alcool chez la souris, suggérant un rôle potentiel dans cette transition. À l'aide de l'imagerie par résonance magnétique multiparamétrique, nous avons caractérisé le rôle de la NSM dans les effets aigus et chroniques de l'alcool sur l'anatomie et la fonction cérébrales chez la souris femelle. La consommation volontaire chronique d'alcool (16 % en volume pendant au moins 6 jours) a affecté l'anatomie cérébrale chez les souris WT, réduisant le volume de la structure régionale principalement dans les régions corticales. Une activité NSM atténuée a empêché ces changements anatomiques. L'IRM fonctionnelle a lié ces adaptations anatomiques aux changements fonctionnels : la consommation chronique d'alcool chez la souris a modulé de manière significative la connectivité fonctionnelle de l'état de repos (FC RS) en réponse à une provocation aiguë à l'éthanol (bolus i.p. de 2 g kg-1) chez les souris hétérozygotes knock-out NSM (Fro), mais pas chez les souris WT. L'administration aiguë d'éthanol chez des souris WT naïves d'alcool a significativement diminué le FC RS dans les régions corticales et du tronc cérébral, une découverte clé qui a été amplifiée chez les souris FRO. En ce qui concerne les effets pharmacologiques directs, l'administration aiguë d'éthanol a augmenté le volume sanguin cérébral régional (rCBV) dans de nombreuses zones du cerveau. Ici, la consommation chronique d'alcool a autrement atténué la réponse aiguë au rCBV chez les souris WT mais l'a améliorée chez les souris FRO. Au total, ces résultats suggèrent un rôle différentiel du NSM dans les réponses cérébrales fonctionnelles aiguës et chroniques à l'alcool. Par conséquent, le ciblage de la NSM peut être utile dans la prévention ou le traitement de l'AUD.

El consumo de alcohol es un fenómeno generalizado en todo el mundo. Sin embargo, la forma en que el consumo recreativo de alcohol evoluciona hacia el trastorno por consumo de alcohol (AUD) sigue siendo poco conocida. El gen Smpd3 y su proteína codificada esfingomielinasa neutra (NSM) están asociados con el consumo de alcohol en humanos y comportamientos relacionados con el alcohol en ratones, lo que sugiere un papel potencial en esta transición. Utilizando imágenes de resonancia magnética multiparamétrica, caracterizamos el papel de NSM en los efectos agudos y crónicos del alcohol en la anatomía y función cerebral en ratones hembra. El consumo voluntario crónico de alcohol (16 vol.% durante al menos 6 días) afectó la anatomía cerebral en ratones WT, reduciendo el volumen de la estructura regional predominantemente en las regiones corticales. La actividad atenuada de NSM evitó estos cambios anatómicos. La MRI funcional vinculó estas adaptaciones anatómicas con cambios funcionales: el consumo crónico de alcohol en ratones moduló significativamente la conectividad funcional en estado de reposo (RS FC) en respuesta a un desafío agudo con etanol (bolo i.p. de 2 g kg-1) en ratones knockout NSM heterocigotos (Fro), pero no en ratones WT. La administración aguda de etanol en ratones WT sin tratamiento previo con alcohol disminuyó significativamente la FC RS en las regiones cortical y del tronco encefálico, un hallazgo clave que se amplificó en ratones Fro. En cuanto a los efectos farmacológicos directos, la administración aguda de etanol aumentó el volumen sanguíneo cerebral regional (rCBV) en muchas áreas del cerebro. En este caso, el consumo crónico de alcohol atenuó la respuesta aguda de rCBV en ratones WT, pero la mejoró en ratones Fro. En conjunto, estos hallazgos sugieren un papel diferencial de la NSM en las respuestas cerebrales funcionales agudas y crónicas al alcohol. Por lo tanto, dirigirse a la NSM puede ser útil en la prevención o el tratamiento de la AUD.

Alcohol consumption is a widespread phenomenon throughout the world. However, how recreational alcohol use evolves into alcohol use disorder (AUD) remains poorly understood. The Smpd3 gene and its coded protein neutral sphingomyelinase (NSM) are associated with alcohol consumption in humans and alcohol-related behaviors in mice, suggesting a potential role in this transition. Using multiparametric magnetic resonance imaging, we characterized the role of NSM in acute and chronic effects of alcohol on brain anatomy and function in female mice. Chronic voluntary alcohol consumption (16 vol.% for at least 6 days) affected brain anatomy in WT mice, reducing regional structure volume predominantly in cortical regions. Attenuated NSM activity prevented these anatomical changes. Functional MRI linked these anatomical adaptations to functional changes: Chronic alcohol consumption in mice significantly modulated resting state functional connectivity (RS FC) in response to an acute ethanol challenge (i.p. bolus of 2 g kg-1) in heterozygous NSM knockout (Fro), but not in WT mice. Acute ethanol administration in alcohol-naïve WT mice significantly decreased RS FC in cortical and brainstem regions, a key finding that was amplified in Fro mice. Regarding direct pharmacological effects, acute ethanol administration increased the regional cerebral blood volume (rCBV) in many brain areas. Here, chronic alcohol consumption otherwise attenuated the acute rCBV response in WT mice but enhanced it in Fro mice. Altogether, these findings suggest a differential role for NSM in acute and chronic functional brain responses to alcohol. Therefore, targeting NSM may be useful in the prevention or treatment of AUD.

استهلاك الكحول ظاهرة واسعة الانتشار في جميع أنحاء العالم. ومع ذلك، لا تزال كيفية تطور تعاطي الكحول الترفيهي إلى اضطراب تعاطي الكحول (AUD) غير مفهومة بشكل جيد. يرتبط جين Smpd3 وأنزيم السفينغوميليناز المحايد للبروتين المشفر (NSM) باستهلاك الكحول في البشر والسلوكيات المتعلقة بالكحول في الفئران، مما يشير إلى دور محتمل في هذا الانتقال. باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي متعدد المعلمات، قمنا بتمييز دور NSM في التأثيرات الحادة والمزمنة للكحول على تشريح الدماغ ووظيفته في إناث الفئران. يؤثر استهلاك الكحول الطوعي المزمن (16 ٪ لمدة 6 أيام على الأقل) على تشريح الدماغ في فئران WT، مما يقلل من حجم الهيكل الإقليمي في الغالب في المناطق القشرية. منع نشاط NSM الموهن هذه التغييرات التشريحية. ربط التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي هذه التكيفات التشريحية بالتغيرات الوظيفية: قام استهلاك الكحول المزمن في الفئران بتعديل الاتصال الوظيفي لحالة الراحة بشكل كبير (RS FC) استجابة لتحدي الإيثانول الحاد (جرعة 2 جم كجم -1) في الضربة القاضية غير المتجانسة في NSM (FRO)، ولكن ليس في فئران WT. قلل إعطاء الإيثانول الحاد في فئران WT الساذجة الكحولية بشكل كبير من RS FC في المناطق القشرية وجذع الدماغ، وهو اكتشاف رئيسي تم تضخيمه في فئران Fro. فيما يتعلق بالتأثيرات الدوائية المباشرة، أدى تناول الإيثانول الحاد إلى زيادة حجم الدم الدماغي الإقليمي (rCBV) في العديد من مناطق الدماغ. هنا، أدى استهلاك الكحول المزمن إلى تخفيف استجابة rCBV الحادة في فئران WT ولكنه عززها في فئران Fro. إجمالاً، تشير هذه النتائج إلى دور تفاضلي لـ NSM في استجابات الدماغ الوظيفية الحادة والمزمنة للكحول. لذلك، قد يكون استهداف NSM مفيدًا في الوقاية من AUD أو علاجه.